?AVT專注于脂質(zhì)體，脂肪乳為代表的注射劑領(lǐng)域，本期AVT小編給您帶來：蔗糖（低內(nèi)毒素）在脂質(zhì)體凍干保護劑、注射劑方面有哪些應(yīng)用？感興趣的小伙伴快來看一下！

?蔗糖為何能做生物制品的凍干保護劑

?為保護生物制品中蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)的質(zhì)量與活性，我們通常在藥品配方中添加糖類保護劑進行凍干。對于凍干保護機制，目前主要有兩種假說——水替代假說和玻璃態(tài)假說。

?水替代假說

?當?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后，保護劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性。

?玻璃態(tài)假說

?具有粘性的保護劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護作用。

?兩種假說的理論基礎(chǔ)都是使藥液實現(xiàn)部分或全部玻璃化凍結(jié)，因此合適的凍干保護劑需要具備以下四個特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸濕性低、結(jié)晶率低以及不含有還原基。實驗證明，單糖（如葡萄糖、半乳糖）對蛋白質(zhì)的凍干過程不能起到保護作用，這是因為單糖在凍結(jié)過程中只能提供微弱的穩(wěn)定作用，使得蛋白質(zhì)在脫水干燥前就發(fā)生了不可逆變性。二糖則是非常合適的保護劑，它既能在冷凍過程中增加蛋白質(zhì)自由能從而抑制蛋白變性，又能在干燥脫水過程中取代蛋白質(zhì)與水分子間的氫鍵來穩(wěn)定蛋白，并且不含還原基不會使得生物制品發(fā)生蛋白質(zhì)褐變反應(yīng)從而變質(zhì)失活。

?糖的保護作用與蛋白質(zhì)的種類有關(guān)，因此最適合藥物和處方的保護劑需要通過實驗數(shù)據(jù)對比來確定，就目前而言二糖中的蔗糖和海藻糖是研究最多、也是公認的最有效的生物制品保護劑。其中蔗糖是由葡萄糖和果糖通過異構(gòu)體羥基縮合而形成的非還原性二糖，具有較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，對阻止蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的改變、凍干處理過程中及貯藏期內(nèi)蛋白質(zhì)多肽鏈的伸展及聚集起著顯zhu作用，已在蛋白、激素類藥物的凍干制劑以及病毒疫苗等產(chǎn)品中作為保護劑得以應(yīng)用。

?與蔗糖相比，海藻糖的玻璃化溫度更高，吸濕性更低，也同樣不屬于還原性糖，因此具有更廣的應(yīng)用前景。但由于海藻糖價格高，阻礙了其在生物制品工業(yè)生產(chǎn)中的大規(guī)模使用，在同等凍干保護效果下人們更傾向于選擇性價比更高的蔗糖。例如百特公司治療血友病的產(chǎn)品Advate，在綜合考慮下其國內(nèi)銷售產(chǎn)品百因止處方中使用了蔗糖替換海藻糖。

?對于注射用凍干制劑，蔗糖還可起到調(diào)節(jié)滲透壓的作用，并且在某些產(chǎn)品中蔗糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的效果優(yōu)于甘露醇和葡萄糖，選擇蔗糖作為生物制品的凍干保護劑可謂一舉三得。

?蔗糖作為脂質(zhì)體凍干保護劑的應(yīng)用

?脂質(zhì)體作為藥物載體具有提高藥物療效、減輕藥物不良反應(yīng)及靶向作用等優(yōu)點，但脂質(zhì)體，特別是使用含有不飽和鍵脂質(zhì)如EPC制備的脂質(zhì)體，在水性介質(zhì)中穩(wěn)定性差成為限制應(yīng)用的重要原因。為了克服脂質(zhì)體制劑長期貯存時的物理和化學(xué)不穩(wěn)定性問題，我們常將脂質(zhì)體產(chǎn)品進行凍干，給藥前再以適當介質(zhì)復(fù)溶成脂質(zhì)體懸液。

?一般而言，脂質(zhì)體磷脂雙分子層膜結(jié)構(gòu)對冷凍和干燥工藝很敏感：脂質(zhì)體脫水會引起磷脂液晶態(tài)向凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變，干燥的脂質(zhì)體再水化也會伴隨凝膠態(tài)向液晶態(tài)的轉(zhuǎn)變，二者均會引起脂質(zhì)體內(nèi)容物滲漏、粒徑增大以及單室向多室的轉(zhuǎn)變等問題。因此選擇一種合適的凍干保護劑以減弱或消除凍干工藝造成的脂質(zhì)體破壞十分重要。

?在脂質(zhì)體的凍干工藝中，蔗糖是最常用的一種保護劑。與甘露醇、葡萄糖等相比它具有較高的Tg和粘度保護效果更好，與海藻糖相比性價比更高，且脂質(zhì)體外水相很多都用到蔗糖，因此為了不給制劑本身帶來其它方面的影響，常常首xuan使用蔗糖，一般用量在5%~10%。

?凍干保護劑的選擇是影響凍干質(zhì)量的重要因素。冷凍干燥過程會導(dǎo)致脂質(zhì)體的聚集與融合，同時伴隨脂質(zhì)體內(nèi)容物的滲漏，而蔗糖能夠起到減少膜融合、保護脂質(zhì)體粒子不在凍干過程中破裂、泄露藥物的作用，此外還能起到賦形劑的作用——對凍干后餅的形狀、疏松度、塌陷度等都有影響。大量文獻表明，使用蔗糖作為凍干保護劑的脂質(zhì)體制劑復(fù)溶后藥液穩(wěn)定性和復(fù)溶效果（主要是藥物包封率和粒徑變化）都很好。例如已上市的阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方脂質(zhì)體Vyxeos就使用了蔗糖作為凍干保護劑：

?對于注射劑而言蔗糖還可同時起調(diào)節(jié)滲透壓的作用，項目有凍干需求的小伙伴不妨嘗試一下。

?注射劑中哪些產(chǎn)品用到了蔗糖

?蔗糖因其玻璃化溫度高、粘度合適、吸濕性低、不含還原基等特性在注射劑中作為保護劑/凍干保護劑得到了廣應(yīng)用，如蛋白類抗體藥物、激素類藥物、脂質(zhì)體類產(chǎn)品，病毒疫苗產(chǎn)品等，還可同時起到調(diào)節(jié)滲透壓的作用。高純低內(nèi)毒素的蔗糖也可用作細胞培養(yǎng)基的添加劑。

?蔗糖在注射劑中最主要用于生物制品凍干粉針劑以及脂質(zhì)體注射劑，作為凍干保護劑。例如：

?注射用重組人凝血因子VIII凍干粉劑百因止

?糖類對蛋白質(zhì)的保護效果與制劑中蛋白種類、濃度密切相關(guān)，具體用量需通過實驗確定。一般蔗糖用量在0.8%~1.5%不等，部分情況下會同時用兩種糖作為保護劑，例如0.5%蔗糖+0.5%甘露醇。

?阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方脂質(zhì)體Vyxeos

?對于脂質(zhì)體制劑，凍干保護劑與所用脂質(zhì)材料（磷脂、膽固醇等）重量比至少需大于2.5才能達到較好的保護效果。其中蔗糖用量一般在5%~10%之間。

?蔗糖作為一種注射劑中非常常見的凍干保護劑，其質(zhì)量直接影響產(chǎn)品品種。

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